Jeg bloggede i sidste uge om udviklingen af molekylærbiologiske værktøjer fra en bestemt kemotype: ”N-benzylphenethylamin” klassen til undersøgelser af 5-HT2A receptoren. Flere medlemmer af denne kemotype aktiverer 5-HT2A receptoren med høj potens og specificitet, hvilket blandt andet har gjort dem nyttige til billeddannelse af denne receptors fordeling i hjernen.1 For at generere sådanne billeder af en receptor i hjernen, injicerer man ganske få milliontedele af et gram af et af disse stoffer intravenøst. Stoffet er til dette formål syntetiseret med en radioaktiv isotop inkorporeret i dets molekylære struktur. Strålingen fra det radioaktive stof kan følgeligt måles og kvantificeres, dermed kan stoffets fordeling i hjernen spores med en hjernescanner. Eftersom stoffet binder selektivt til 5-HT2A receptorer, dannes et billede af disse receptorers placering i hjernen.
Mængden af stof man injicerer for at kunne danne disse billeder er så lille, at det ikke medfører farmakologisk respons, det er med andre ord ikke noget man kan mærke. Der er stor interesse i at finde ud af hvordan aktivering af denne receptor føles, altså hvad den neuropsykologiske effekt af en selektiv 5-HT2A agonist i farmakologiske doser er. Der er imidlertid flere krav end potens og specificitet, der skal opfyldes før et N-benzylphenethylamin kan bruges i farmakologiske doser til kliniske forsøg med mennesker. Blandt de spørgsmål vi mangler svar på er: Hvor stabile medlemmer af denne kemotype er, når de først er kommet ind i kroppen; om disse stoffer omdannes til stoffer med anden aktivitet, end det vi er interesserede i; om de omdannes til noget, der er giftigt; og om de eventuelt nedbrydes/omdannes så hurtigt, at de slet ikke når at trænge ind i hjernen.
Et givent stofs skæbne i kroppen kaldes for stoffets farmakokinetik. De første resultater fra undersøgelser af N-benzylphenethylamin-kemotypens farmakokinetik, er nu blevet publiceret af forskere fra Københavns Universitet og H. Lundbeck A/S.2 Det viser sig at alle de medlemmer af denne kemotype som vi har testet, er ekstremt ustabile over for leverenzymer. De bliver altså nedbrudt så hurtigt, at vi ikke kan forvente at se nogen effekt af en farmakologisk peroral dosis i mennesker – leveren vil formodentligt inaktivere/omsætte alt stoffet, før det har mulighed for at trænge ud i resten af kroppen (og ind i hjernen). Dette medfører en række udfordringer i forhold til at udvikle farmakologiske værktøjer fra denne kemotype. Blandt andet er vi nødt til at finde ud af, hvor i molekylets struktur omdannelsen sker; om man kan blokere for denne omdannelse og dermed øge stoffets stabilitet ved at ændre på strukturen af molekylet; og om en sådan strukturel ændring kan lade sig gøre, uden at spolere molekylets potente og selektive 5-HT2A aktivering.
Der er således flere parametre, der skal optimeres samtidigt og det vides endnu ikke, om man er i stand til at skabe et N-benzylphenethylamin der kan opfylde alle kravene samtidigt. Det er som at finde en nål i en høstak og det kan være nødvendigt at eksplorere helt andre kemotyper, for at finde et egnet redskab til farmakologiske undersøgelser af 5-HT2A receptoren i mennesker.
1: Ettrup A, Hansen M, Santini MA, Paine J, Gillings N, Palner M, Lehel S, Herth MM, Madsen J, Kristensen J, Begtrup M, Knudsen GM.Radiosynthesis and in vivo evaluation of a series of substituted 11C-phenethylamines as 5-HT (2A) agonist PET tracers (2011) Eur J Nucl Med Mol Imaging 38(4):681-93.
2: Leth-Petersen S, Bundgaard C, Hansen M, Carnerup MA, Kehler J, Kristensen JL.Correlating the Metabolic Stability of Psychedelic 5-HT2A Agonists with Anecdotal Reports of Human Oral Bioavailability (2014) Neurochem Res.
Foto: Colourbox