Igennem de seneste år har forskere i ind- og udland, antaget at en bestemt type serotonin receptor – serotonin type 2A receptoren (5-HT2A) – spiller en vigtig rolle i ophavet til den psykedeliske tilstand. Man vidste for eksempel allerede i starten af 1980’erne, at der er en sammenhæng mellem psykedeliske stoffers potens i rotter (og mennesker) og deres bindingsaffinitet for 5-HT2 receptorer, således at de mest potente stoffer samtidigt har meget høj bindingsaffinitet.1
De fleste psykedeliske stoffer har dog vist sig også at interagere med et væld af andre receptorer.2 At det i særdeleshed er aktivering af 2A subtypen, der opfattes som nødvendig for den psykedeliske effekt skyldes blandt andet at man kan modvirke3 den bevidsthedsændrende virkning, psilocybin har på mennesker ved samtidig indgift af et lægemiddel der blokerer for psilocybins binding til 5-HT2 receptorer. Der findes så vidt vides to 5HT2 receptor subtyper i hjernen: A og C. Man ved at aktivering af 5-HT2C receptoren ikke alene er nok til at give en psykedelisk effekt i mennesker, stoffet Lorcasarin er for eksempel et lægemiddel der meget selektivt binder til og aktiverer 5-HT2C receptoren uden at have psilocybin-lignende virkning.
Der findes til dato intet lægemiddel der selektivt binder til og aktiverer 2A subtypen, så vi ved reelt ikke om 5-HT2A aktivering isoleret set er tilstrækkeligt til at give psykedelisk effekt i mennesker, eller hvordan et sådant lægemiddel ville påvirke den menneskelige bevidsthed. Af denne årsag har der været stor interesse for at fremstille kemiske præcisionsværktøjer som selektivt kan aktiverer 5-HT2A, med henblik på at bruge disse til afdække receptorens rolle. I den forbindelse har vi på Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi ved Københavns Universitet for nyligt publiceret den biokemiske effekt af en række kemisk beslægtede stoffer, samt disses bindingsaffiniteter for 5-HT2A og 5-HT2C.4 Stofferne har et fælles grundskelet og tilhører strukturelt set samme ”kemiske familie”. Det er via systematiske ændringer i deres molekylærer struktur lykkedes at finde et ”medlem” af denne familie, der binder og aktiverer 5-HT2A op mod 100 gange kraftigere end 5-HT2C, dvs. et stof der umiddelbart virker meget selektivt.
Dette værktøj skal nu evalueres i en række biologiske eksperimenter for at vurdere hvilke effekter det ellers har i levende systemer. Hvis et sådant biokemisk værktøj engang skal kunne bruges af læger til behandling af f.eks. psykiske lidelser, eller til at undersøge 5-HT2A receptorens rolle i menneskers neurobiologi, skal vi dog vide meget mere om dets virkning end vi gør nu. En vigtig del af egen forskning er i den forbindelse at finde ud af hvad der sker med denne type kemikalier, hvis de kommer ind kroppen: Hvor stabile de er, om de ophobes i bestemte væv, om de trænger igennem blod-hjerne barrieren, om de er giftige osv. Jagten på det ultimative 5-HT2A værktøj er langt fra slut.
1: Glennon RA, Titeler M, Mckenney JD (1984) Evidence for 5-HT2 involvement in the mechanism of action of hallucinogenic agents. Life Sci. 35(25): 2505-11.
2: Ray TS (2010) Psychedelics and the Human Receptorome. PLoS ONE 5(2): e9019.
3: Vollenweider FX, Vollenweider-Scherpenhuyzen MF, Bäbler A, Vogel H, Hell D (1998) Psilocybin induces schizophrenia-like psychosis in humans via a serotonin-2 agonist action. Neuroreport. 9(17):3897-902.
4: Hansen M, Phonekeo K, Paine JS, Leth-Petersen S, Begtrup M, Bräuner-Osborne H, Kristensen JL (2014) Synthesis and Structure-Activity Relationships of N-Benzyl Phenethylamines as 5-HT2A/2C Agonists.ACS Chem Neurosci.